captor therapeutics opinie

• Przeprowadzona przez Spółkę analiza uzyskanych wyników wykazała, że związki małocząsteczkowe rozwijane w ramach projektu CT-01 posiadają unikalny profil degradacji: indukują degradację białek GSPT1 i SALL4 oraz innego nieujawnionego neosubstratu o kluczowej roli w powstawaniu nowotworów.

• GSPT1 (ang. Eukaryotic peptide chain release factor GTP-binding subunit ERF3A) jest białkiem zaangażowanym w terminację translacji (procesu, w którym rybosomy syntetyzują białka po transkrypcji DNA do RNA). Ze względu na wykazany związek pomiędzy degradacją GSPT1 i aktywnością przeciwnowotworową, rozwijane są selektywne degaradery GSPT1, takie jak związek CC-90009 znajdujący się obecnie w badaniach klinicznych.

• SALL4 (Sal-like protein 4) jest czynnikiem transkrypcyjnym aktywnym w rozwoju płodowym wątroby, a jego ekspresja jest wyciszona u osób dorosłych. U pacjentów cierpiących na raka wątrobowkokomórkowego często występuje reekspresja białka SALL4, która koreluje z gorszymi prognozami.

• Dodatkowy cel degradowany przez związki CT-01 pozostaje nieujawniony ze względu na aspekty związane z ochroną własności intelektualnej. Cel ten także jest zaangażowany w rozwój nowotworów, a jego celowana eliminacja stanowi silną wartość dodaną w leczeniu kliku nowotworów.

• Zgodnie z wynikami badań CTX zaprezentowanymi na 2nd Annual Targeted Protein Degradation Europe Summit (marzec’2022), związki CT-01 indukują regresję (zanik) guzów w mysim modelu Hep 3B2.1-7 raka wątrobowokomórkowego.

Komentarz: Wiadomość odbieramy pozytywnie—ujawnienie celów molekularnych w naszej ocenie potwierdza znaczące zaawansowanie prac w projekcie CT-01, co przybliża spółkę do wyboru pierwszych kandydatów klinicznych w 2022r. i rozpoczęcia etapu badań klinicznych w 2023. Zwracamy uwagę na:

1. Charakterystykę celu molekularnego: białka GSPT1 i SALL4 są ważnymi czynnikami wpływającymi na proliferację oraz możliwość przerzutowania komórek w wielu typach nowotworów (m.in. Nowotwory hematologiczne, płuc-NSCLC). Jak pokazują badania, nadekspresja omawianych białek jest ściśle związana z progresją nowotworzenia, złym rokowaniem i lekoopornością. Z tego powodu celowana degradacja białek GSPT1 i SALL4 może stanowić atrakcyjne podejście do leczenia różnych nowotworów, szczególnie HCC, dla którego obecnie nie ma dedykowanych opcji terapii. Wymienione białka przez długi okres czasu stanowiły cel molekularny z kategorii „undruggable proteins”, dla których nie można było zaprojektować leków z wykorzystaniem tradycyjnych podejść. Dopiero rozwój technik TPD umożliwił powstanie opcji skutecznego i selektywnego oddziaływania na omawianą grupę białek (m.in. Projekty 90009 i 885 Celgene).

2. CT-01: sygnały wysokiej skuteczności i selektywności terapii CTX: Wyniki badań uzyskanych w ramach projektu CT-01 wskazały na wysoką skuteczność wiązania się opracowywanych degraderów z celami molekularnymi, umożliwiając ich proteasomalną degdarację na drodze powstawania kompleksu z ligazą E3. W trakcie badań etapu przedklinicznego potwierdzone zostały aspekty:

• Selektywnego oddziaływania z celem molekularnym: związki rozwijane w ramach projektu CT-01 silnie degradują cel molekularny w sposób zależny od kompleksu ligazy CRBN, a poziom degradacji białka koreluje z aktywnością rozwijanych związków;

• Skuteczności związków w podaniu doustnym: doustne podawanie degraderów CT-01 myszom powodowało znaczącą regresję guzów powstałych na skutek wszczepienia ludzkich komórek Hep3B (model raka wątrobowokomórkowego), bez istotnych statystycznie zmian w masach zwierząt;

• Selektywnego oddziaływania z celem molekularnym: związki rozwijane w ramach projektu CT-01 silnie degradują cel molekularny w sposób zależny od kompleksu ligazy CRBN, a poziom degradacji białka koreluje z aktywnością rozwijanych związków;

• Skuteczności związków w podaniu doustnym: doustne podawanie degraderów CT-01 myszom powodowało znaczącą regresję guzów powstałych na skutek wszczepienia ludzkich komórek Hep3B (model raka wątrobowokomórkowego), bez istotnych statystycznie zmian w masach zwierząt;

• Selektywność terapii: związki CT-01 wykazały silną cytotoksyczność wobec różnych modeli HCC, jednocześnie wykazano brak lub niewielką aktywność wobec zdrowych hepatocytów (komórek wątroby);

• Możliwości zastosowania terapii kombinowanych: badania CTX wskazały na silną synergię w zakresie siły działania oraz wrażliwości nowotworowych linii komórkowych pomiędzy degraderami CT-01, a jednym z leków dostępnych na rynku.

3. CT-01: focus na nowotwory wątroby, dla których nie ma opcji skutecznej terapii. Projekt koncentruje się na opracowaniu innowacyjnego kandydata na lek w klasie kleju molekularnego (Molecular Glue), który dzięki selektywnej degradacji trzech białek będzie mógł być stosowany w terapii celowanej raka wątrobowokomórkowego. Wyniki badań zaprezentowanych przez CTX na konferencji 2nd Annual Targeted Protein Degradation Europe Summit wskazały na uzyskanie degraderów ze szczególną aktywnością wobec linii komórkowych HCC. Rak wątrobowokomórkowy to najczęściej występujący (w ok. 90%) pierwotny nowotwór złośliwy wątroby. Wysoka śmiertelność pacjentów z HCC związana jest w dużym stopniu z długim bezobjawowym rozwojem nowotworu, jego niespecyficznym obrazem klinicznym oraz wysoką zdolnością komórek nowotworowych do przenikania naczyń krwionośnych (przerzuty nowotworowe). Leczenie jest utrudnione także przez występowanie wielu punktów zapalnych oraz częstej obecności zaawansowanej marskości wątroby (przeciwskazanie do interwencji chirurgicznej).

✕

4. projekty leków celujących w GSPT1 i SALL4: na chwilę obecną, w bazie ClinicalTrials nie ma zarejestrowanych postępowań klinicznych celujących w białka GSPT1 i SALL4. W swoim pipeline, projekty celujące w GSTP1 rozwija Celgene (BMS), m.in. CC-90006, który znajduje się obecnie na etapie badań przedklinicznych. Na chwilę obecną, nie identyfikujemy projektów celujących jednocześnie w białka GSPT1 oraz SALL4. Tym samym, nie identyfikujemy bezpośredniej konkurencji dla projektu rozwijanego przez CTX. Dodatkową potencjalną przewagą CTX będzie wykorzystanie dodatkowego, nieujawnionego celu degradowanego przez związki CT-01. Cel ten także jest zaangażowany w rozwój nowotworów, a jego celowana eliminacja może wpłynąć na silną wartość dodaną w leczeniu kliku nowotworów, takich jak nowotwór wątroby i płuc.

✕

5. Dalszy rozwój projektu: w naszej ocenie Captor może rozpocząć badań przygotowujących projekt CT-01 do etapu badań klinicznych (ang. IND-enabling studies) w 2Q22. W naszych założeniach, etap badań IND, obejmujący testy toksykologiczne w standardzie GMP oraz opracowanie formulacji kandydata klinicznego powinny zakończyć się w 2022r., zaś start badań klinicznych dla projektu CT-01 szacujemy w 2H2023r. Projekt jest przez nas obecnie wyceniany na 28,3 PLN/akcje. Ujawnienie celów molekularnych w naszej ocenie pozwala zwiększyć prawdopodobieństwo ukończenia etapu badań przedklinicznych z 62% (obecnie) do 70%, stwarzając przestrzeń do zwiększenia wyceny projektu o ok. 5 PLN/akcję. (Katarzyna Kosiorek)

Program Wsparcia Pokrycia Analitycznego GPW