RB 11:Prezentacja danych przedklinicznych dla programu RVU120 oraz platformy syntetycznej letalności podczas dorocznej konferencji AACR 2024 / Preclinical data on RVU120 and Synthetic Lethality Programs to be presented at the 2024 AACR Annual Meeting
Firma: RYVU THERAPEUTICS SPÓŁKA AKCYJNASpis treści:
1. RAPORT BIEŻĄCY
2. MESSAGE (ENGLISH VERSION)
3. INFORMACJE O PODMIOCIE
4. PODPISY OSÓB REPREZENTUJĄCYCH SPÓŁKĘ
| KOMISJA NADZORU FINANSOWEGO | ||||||||||||
|
| Raport bieżący nr | 11 | / | 2024 | ||||||||
| Data sporządzenia: | 2024-03-06 | |||||||||||
| Skrócona nazwa emitenta | ||||||||||||
| RYVU THERAPEUTICS S.A. | ||||||||||||
| Temat | ||||||||||||
| Prezentacja danych przedklinicznych dla programu RVU120 oraz platformy syntetycznej letalności podczas dorocznej konferencji AACR 2024 / Preclinical data on RVU120 and Synthetic Lethality Programs to be presented at the 2024 AACR Annual Meeting | ||||||||||||
| Podstawa prawna | ||||||||||||
| Art. 17 ust. 1 MAR - informacje poufne. | ||||||||||||
| Treść raportu: | ||||||||||||
| Zarząd Ryvu Therapeutics S.A. z siedzibą w Krakowie ("Spółka", "Ryvu") informuje, że zaprezentuje dane platformy syntetycznej letalności oraz programu RVU120 podczas dorocznej konferencji AACR 2024, która odbywa się w dniach 5-10 kwietnia 2024 roku, w San Diego w Kalifornii, w Stanach Zjednoczonych. Prezentacje posterowe przedstawiają dane dotyczące syntetycznej letalności, w tym programu PRMT5 w przypadku nowotworów z deficytem MTAP, inhibitorów WRN w leczeniu niestabilnych mikrosatelitarnie (MSI-H) guzów, a także nowatorskiej platformy syntetycznej letalności Spółki, opartej na komórkach pierwotnych nowotworów. Postery naukowe prezentują także synergistyczne działanie RVU120 w skojarzeniu z ruksolitynibem (RUX) w celowanym leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN). Ponadto, podczas dorocznej konferencji AACR 2024, partner Spółki, włoska Grupa Menarini, zaprezentuje dane przedkliniczne dla projektu MEN1703 (SEL24), które wykazały obiecującą aktywność przeciwnowotworową w przedklinicznych modelach mielofibrozy, zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z ruksolitynibem. Szczegóły prezentacji posterowych: Tytuł abstraktu: “Discovery of novel MTA-cooperative PRMT5 inhibitors as targeted therapeutics for MTAP-deleted cancers.” Nazwa sesji: HDAC and Methyltransferase Inhibitors Szczegóły sesji: 9 kwietnia 2024 (wtorek), 9:00 - 12:30 EST (wtorek, 18:00 – 20:30 CET) Numer posteru: 4598 Kodelecję MTAP obserwuje się w około 80-90% nowotworów z homozygotyczną delecją CDKN2A, co stanowi 10-15% wszystkich ludzkich nowotworów. Te typy nowotworów, w tym niedrobnokomórkowy rak płuc, gruczolakorak trzustki, glejak wielopostaciowy i międzybłoniak, charakteryzują się złym rokowaniem, co podkreśla znaczne niezaspokojone potrzeby medyczne w tym obszarze. Delecja MTAP prowadzi do znacznej akumulacji metylotioadenozyny (MTA) w komórkach. MTA w wysokich stężeniach selektywnie hamuje enzym metylotransferazę PRMT5. W rezultacie, ogólny poziom symetrycznej dimetylacji argininy w całym proteomie jest zmniejszony, co sprawia, że komórki z delecją MTAP są bardziej podatne na terapeutyczne celowanie w PRMT5. Ryvu opracowało potencjalnie najlepsze w swojej klasie MTA-kooperatywne inhibitory PRMT5, wykazujące korzystne właściwości lekopodobne (ang. Drug-like) i skuteczne hamowanie PRMT5 w zależności od wiązania MTA. Oparta o strukturę krystaliczną optymalizacja cząsteczki wiodącej umożliwiła szybką ekspansję i dostarczenie dwóch niezależnych serii związków chemicznych o nowym IP, charakteryzujących się wysokim zaangażowaniem celów molekularnych w komórkach i selektywną aktywnością w liniach komórkowych z delecją MTAP, wraz z korzystnymi profilami DMPK umożliwiającymi podawanie doustne. Porównano działanie przeciwnowotworowe in vitro i in vivo w guzach z delecją MTAP. Korelację pomiędzy ekspozycją na związek a efektem na target molekularny potwierdzono w badaniach PK/PD i skuteczności przeciwnowotworowej. Przeprowadzone badania potwierdzają, że MTA-kooperatywne inhibitory PRMT5 wywierają silny syntetycznie letalny fenotyp w nowotworach z delecją MTAP, oferując obiecujące możliwości terapeutyczne dla dużej populacji pacjentów. Tytuł abstraktu: “A comprehensive platform for identification of KRAS-specific synthetic lethal targets using patient-derived cells.” Nazwa sesji: New Targets, Technologies, and Drug Delivery Systems Szczegóły sesji: 9 kwietnia 2024 (wtorek), 9:00 - 12:30 EST, (wtorek, 18:00 – 20:30 CET) Numer posteru: 4684 Ryvu stworzyło innowacyjną platformę odkrywania nowych celów terapeutycznych, łączącą wysoką przepustowość z potencjałem translacyjnym modeli tradycyjnie zarezerwowanych dla późniejszych etapów rozwoju leków. Nasze podejście wykorzystuje zalety pierwotnych komórek w leczeniu raka, skupiając się szczególnie na raku jelita grubego (RJG). Wykorzystując modele komórkowe wyprowadzone z ludzkich komórek macierzystych, ksenoprzeszczepy komórek nowotworowych pobranych od pacjentów oraz próbki kliniczne, stworzyliśmy przełomowe podejście do identyfikacji syntetycznie letalnych celów terapeutycznych. Integrujemy technologię CRISPR/Cas9, przesiewowe badania fenotypowe, sekwencjonowanie RNA oraz DNA, umożliwiając szybką identyfikację słabych punktów molekularnych. Prezentujemy wyniki uzyskane z wyprowadzonych modeli nowotworu jelita grubego, posiadających mutacje bardzo często występujące w RJG, w tym mutację KRAS G12D. Warto zauważyć, że wykorzystanie również normalnych komórek macierzystych jelita ułatwia identyfikację genów istotnych jedynie dla komórek nowotworowych, wzmacniając precyzyjne ukierunkowanie nowych odkryć. Nasza uniwersalna platforma medycyny spersonalizowanej znajdzie zastosowanie w różnych typach nowotworu. Poprzez identyfikację celów syntetycznie letalnych dla mutacji w KRAS, Spółka toruje drogę dla nowych odkryć, jednocześnie oferując nadzieję dla pacjentów walczących z tą heterogeniczną chorobą. Tytuł abstraktu: “Discovery of WRN inhibitors as targeted therapy in the treatment of microsatellite unstable (MSI-H) tumors.” NAzwa sesji: Novel Antitumor Agents 4 Szczegóły sesji: 9 kwietnia 2024 (wtorek), 01:30 – 05:00 EST, (wtorek/środa, 22:30 – 2:00 CET) Numer posteru: 5942 Syntetyczna śmiertelność wynikająca z hamowania białka helikazy WRN została udowodniona w nowotworach charakteryzujących się wysokim poziomem niestabilności mikrosatelitarnej (MSI-H). Ta niestabilność wywołana jest zaburzeniem w systemie naprawy błędnie sparowanych zasad azotowych nici DNA (ang. Mismatch Repair, MMR). Zjawisko to występuje szczególnie często w przypadku 10–30% raka jelita grubego, żołądka, endometrium i jajnika. Optymalizacja oparta na strukturze, przeprowadzona w Ryvu, ułatwiła szybką rozbudowę serii chemicznej i dostarczenie biblioteki analogów z nowatorską własnością intelektualną (IP), wykazujących aktywność komórkową i selektywność względem innych członków rodziny helikaz RecQ. Właściwości farmakokinetyczne reprezentanta serii chemicznej pozwoliły na przeprowadzenie badań in vivo, które potwierdziły skuteczność związków Spółki w modelu zwierzęcym MSI-H raka ksenoprzeszczepu. Dane te stanowią farmakologiczny dowód na słuszność konceptu syntetycznej śmiertelności działania naszych inhibitorów i wspierają hamowanie WRN jako nową, ukierunkowaną terapię onkologiczną. Tytuł abstraktu: “Combination JAK1/2 and CDK8/19 inhibition demonstrates enhanced efficacy in myeloproliferative neoplasms.” Nazwa sesji: Targeted, Combination, and Differentiation Therapies Szczegóły sesji: 10 kwietnia 2024 (środa), 9:00 - 12:30 EST, (środa, 18:00 – 20:30 CET) Numer posteru: 7225 Prezentacja, przygotowana we współpracy z zespołem profesora Raajita Rampala z Memorial Sloan Kettering Cancer Center, obejmuje ocenę RVU120, wysoce selektywnego i silnego inhibitora CDK8/19, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z Ruksolitinibem (RUX), inhibitorem JAK1/2 w leczeniu nowotworów mieloproliferacyjnych (MPN) oraz czerwienicy prawdziwej (PV) wykazującej oporność lub nietolerancję na hydroksymocznik. Połączenie RVU120 i RUX wykazało synergię biochemiczną i zróżnicowane hamowanie fosforylacji STAT5 in vitro. Ponadto, leczenie in vivo RVU120/RUX+RVU120 spowodowało znaczące zmniejszenie objawów choroby (powiększenie śledziony, liczba białych krwinek, poziom zwłóknienia, hematopoeza) w porównaniu z terapią VEH/RUX. Dane te sugerują, że równoczesne hamowanie JAK1/2 i CDK8/19 może stanowić potencjalną, nową strategię terapeutyczną w MPN. Dodatkowe prace nad oceną zmian w ilości nowo zsyntetyzowanego RNA oraz profilami cytokin mogą pozwolić na wyjaśnienie specyficznych mechanizmów synergii między badanymi związkami. Tytuł abstraktu: “MEN1703/SEL24 exhibits promising antitumoral activity in preclinical models of myelofibrosis both as single agent and combined with ruxolitinib.” Nazwa sesji: Novel Antitumor Agents 2 Szczegóły sesji: 7 kwietnia 2024 (niedziela) 01:30 – 05:00 EST, (niedziela/poniedziałek, 22:30 – 02:00 CET) Numer posteru: 665 MEN1703 (SEL24) to doustny, pierwszy w swojej klasie, dualny inhibitor kinaz PIM/FLT3 rozwijany w celu leczenia nowotworów układu krwiotwórczego. Celem prezentowanego badania jest określenie skuteczności samego MEN1703 oraz w skojarzeniu z Ruksolitynibem (RUX inhibitorem JAK) w przedklinicznych modelach mielofibrozy (MF) oraz wyjaśnienie leżących u podstaw jego działania szlaków sygnałowych. MEN1703 wykazał skuteczność przeciwnowotworową w modelach przedklinicznych MF, wykazując aktywność in vitro w stężeniach istotnych klinicznie. Co ważne, połączenie MEN1703 ze standardowym leczeniem RUX wykazało efekt synergistyczny, a analizy molekularne potwierdziły hamowanie docelowych szlaków PIM. Wyniki potwierdzają potencjał terapeutyczny oraz znaczenie MEN1703 w strategiach leczenia mielofibrozy. | ||||||||||||
| MESSAGE (ENGLISH VERSION) | |||
|
Preclinical data on RVU120 and Synthetic Lethality Programs to be presented at the 2024 AACR Annual Meeting
The Management Board of Ryvu Therapeutics S.A. with its registered office in Krakow, Poland ("Company", "Ryvu") announces that it will present preclinical data from its synthetic lethality pipeline and RVU120 project, at the 2024 AACR Annual Meeting, which takes place April 5-10 in San Diego, California, USA.
The poster presentations include an updated preclinical data from Ryvu’s synthetic lethality pipeline, including PRMT5 program in MTAP-Deficient cancers, WRN inhibitors in the treatment of microsatellite unstable (MSI-H) tumors, and its cutting-edge synthetic lethality platform based on primary cancer cells. Furthermore, poster presentations highlight the synergistic effects of RVU120 in combination with ruxolitinib in myeloproliferative neoplasms.
Also, during 2024 AACR Annual Meeting a data on MEN1703 (SEL24), demonstrating promising anti-tumor activity in preclinical models of myelofibrosis both as a single agent and combined with ruxolitinib will be presented by the Company’s partner from Italian Menarini Group.
Details on the poster presentations are as follows:
Abstract Title: “Discovery of novel MTA-cooperative PRMT5 inhibitors as targeted therapeutics for MTAP-deleted cancers.” Session Name: HDAC and Methyltransferase Inhibitors Session date and time: Tuesday, April 9, 9:00 AM - 12:30 PM EST Poster Number: 4598
Co-deletion of MTAP is observed in approximately 80-90% of tumors with homozygous deletion of CDKN2A, representing 10-15% of all human tumors. These tumor types, including non-small cell lung cancer, pancreatic adenocarcinoma, glioblastoma, and mesothelioma, have a poor prognosis, highlighting the significant unmet medical need in this area. Deletion of MTAP leads to a significant accumulation of methylthioadenosine (MTA) in cells. MTA, at high concentrations, selectively inhibits the PRMT5 methyltransferase enzyme. As a result, the overall level of symmetric arginine dimethylation throughout the proteome is reduced, which makes cells with MTAP deletion more susceptible to therapeutic targeting of PRMT5. Ryvu has developed potentially best-in-class MTA-cooperative PRMT5 inhibitors showing favorable drug-like properties and effective PRMT5 inhibition dependent on MTA binding. Structure-based lead optimization has enabled rapid expansion and delivery of two independent chemical series with novel intellectual property, characterized by high target engagement in cells, and selective potency in MTAP-deleted cell lines, along with favorable DMPK profiles allowing an oral administration. The antitumor activities were compared in vitro and in vivo in MTAP null tumors. The correlation between compound exposure and on-target effect was confirmed in PK/PD and efficacy studies. Performed studies confirm that MTA-cooperative PRMT5 inhibitors exert a strong synthetic lethal phenotype in MTAP-deleted cancers, offering an exciting therapeutic opportunity for a large patient population.
Abstract Title: “A comprehensive platform for identification of KRAS-specific synthetic lethal targets using patient-derived cells.” Session Name: New Targets, Technologies, and Drug Delivery Systems Session date and time: Tuesday, April 9, 9:00 AM - 12:30 PM EST Poster Number: 4684
Ryvu's cutting-edge drug discovery platform uniquely combines high throughput capabilities with the precision and translational impact traditionally associated with later, lower throughput stages. Our approach taps into the power of primary cells to transform cancer treatment, focusing especially on colorectal cancer (CRC). By leveraging human stem cell derived model cells (PDC), patient-derived xenografts (PDXs) and clinical samples we have created a groundbreaking approach to identify synthetic lethal (SL) targets specific to oncogenic pathways. We integrate CRISPR/Cas9 technology, phenotypic screening, RNA-seq, and whole-exome sequencing (WES), enabling rapid identification of molecular vulnerabilities. We present results obtained in engineered intestinal primary models which represent frequently altered genes in CRC, including KRAS G12D mutation. Notably, our use of normal hISCs facilitates the identification of genes essential only for transformed cells, amplifying the precision tumor targeting of our novel discoveries. Beyond CRC, our platform could extend to personalized medicine approaches in various cancer types. By spearheading the identification of KRAS-specific SL inhibitors, we pave the way for novel, targeted therapies, offering hope to patients battling this heterogeneous malignancy and beyond.
Abstract Title: “Discovery of WRN inhibitors as targeted therapy in the treatment of microsatellite unstable (MSI-H) tumors.” Session Name: Novel Antitumor Agents 4 Session date and time: Tuesday, April 9, 1:30 PM – 05:00 PM EST Poster Number: 5942
The synthetic lethality resulting from the inhibition of the WRN helicase protein has been observed in tumors characterized by high levels of microsatellite instability (MSI-H). This instability stems from a deficiency in the DNA mismatch repair (MMR) mechanisms, leading to the accumulation of DNA damage. This phenomenon is notably prevalent in 10-30% of colorectal, gastric, endometrial, and ovarian cancers.
Structure-based optimization performed at Ryvu facilitated the rapid expansion and delivery of a compound library with novel intellectual property (IP), demonstrating target engagement in cells and selective potency over other RecQ family members. The pharmacokinetic properties of these compounds were favorable and allowed progressing to in vivo studies which confirmed efficacy of our compounds in xenograft MSI-H cancer models. These data provide pharmacological proof-of-concept for the synthetic lethal effect of our inhibitors and support WRN inhibition as a new, targeted oncological therapy.
Abstract Title: “Combination JAK1/2 and CDK8/19 inhibition demonstrates enhanced efficacy in myeloproliferative neoplasms.” Session Name: Targeted, Combination, and Differentiation Therapies Session date and time: Wednesday, April 10, 9:00 AM - 12:30 PM EST Poster Number: 7225
The presentation, prepared in collaboration with Prof. Raajit Rampal’s group from Memorial Sloan Kettering Cancer Center, includes the assessment of RVU120, a highly selective and potent CDK8/19 inhibitor, both in monotherapy and combination with ruxolitinib (RUX), a JAK1/2 inhibitor, for the treatment of myeloproliferative neoplasms (MPN) and hydroxyurea-resistant/intolerant polycythemia vera (PV). The combination of RVU120 and RUX demonstrated biochemical synergy and differential inhibition of STAT5 phosphorylation in vitro. Further, in vivo treatment with RVU120/RUX+RVU120 resulted in significant reductions in disease manifestation (splenomegaly, WBC, fibrosis scoring, hematopoiesis) compared to VEH/RUX. These data suggest that JAK1/2 and CDK8/19 inhibition could be a potential novel therapeutic strategy in MPNs. Additional work on nascent RNA expression and cytokine profiles aims at elucidating the exact mechanism of synergy between tested compounds.
Abstract Title: “MEN1703/SEL24 exhibits promising antitumoral activity in preclinical models of myelofibrosis both as single agent and combined with ruxolitinib.” Session Name: Novel Antitumor Agents 2 Session date and time: Sunday April 7, 01:30 AM – 0500 PM EST Poster Number: 665
MEN1703 (SEL24) is an oral, first-in-class, dual PIM/FLT3 kinase inhibitor in development for hematologic malignancies. The presented study aims to investigate the efficacy of MEN1703 alone and in combination with the JAK inhibitor ruxolitinib (RUX) in preclinical models of myelofibrosis (MF) and to elucidate the underlying signaling pathways. MEN1703 demonstrated anti-tumoral efficacy in MF preclinical models, exhibiting in vitro activity at clinically relevant concentrations. Importantly, the combination of MEN1703 with the standard of care, RUX, exhibited synergistic effects, and molecular analyses confirmed the inhibition of downstream targets of PIM. The results support the therapeutic potential and relevance of MEN1703 in the treatment strategies for myelofibrosis.
Disclaimer: This English language translation has been prepared solely for the convenience of English-speaking readers. Despite all the efforts devoted to this translation, certain discrepancies, omissions or approximations may exist. In case of any differences between the Polish and the English versions, the Polish version shall prevail. Ryvu Therapeutics S.A., its representatives and employees decline all responsibility in this regard. | |||
| PODPISY OSÓB REPREZENTUJĄCYCH SPÓŁKĘ | |||||
| Data | Imię i Nazwisko | Stanowisko/Funkcja | Podpis | ||
| 2024-03-06 | Paweł Przewięźlikowski | Prezes Zarządu | |||
| 2024-03-06 | Krzysztof Brzózka | Wiceprezes Zarządu | |||
Cena akcji Ryvu
Cena akcji Ryvu w momencie publikacji komunikatu to 59.7 PLN. Sprawdź ile kosztuje akcja Ryvu aktualnie.
W tej sekcji znajdziesz wszystkie komunikaty ESPI EBI Ryvu.
